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一颗“纳米球”打破基因测序关键技术垄断

admin 2019年07月03日 08点

  本报记者 张佳星

  把&利来娱乐ag旗舰厅ldquo;命门”掌握在自己手中

  一个不超过信用卡大小的硅基芯片上,密密麻麻阵列分布着几千万个“小室”。小室中正释放噼啪的荧光。每一粒“珍珠”的串入,就会激发出相应荧光,荧光颜色提示了“珍珠”的排列,其对应的DNA密码就此解读出来。

  “珍珠”是DNA的基本单元——核苷酸,上有4种碱基,人们为碱基加上对应的4种颜色,传递出密码信息。为了解读人类基因组中的核苷酸密码,十几个国家集中力量对其进行破译,即“人类基因组计划”,高通量测序技术的出现终结了漫长、浩大的测序工程时代。

  截至目前,高通量测序有不同的技术路线。美国Illumina公司在市场和技术上均占有垄断地位。我国华大智造在后发劣势的情况下,通过技术引进和创新,采取不同的技术路线,换道迈进更快、更准的测序“金标准”。

  荧光在百层“转梯”上“炫舞”

  1个DNA分子激发出的荧光很微弱,易受背景干扰,难以准确检测。就像一个人的声音很难被听清楚,几百、几千人同时呐喊才能更准确地传递信息。

  为了“听”懂DNA,必须放大信号。方法是复制出几百个同样的序列,同步反应,同步释放荧光,如同千百人一同呐喊。

  传统的方法是用PCR(聚合酶链式反应)复制出这“千百人”。华大智造测序仪产品经理汪婧婧博士解释,PCR会把DNA双链像筷子一样分开,每根筷子再去复制,1变2、2变4,n轮之后,达到放大2的n次方的目标。

  理论很完美,现实很骨感。PCR技术本身的不完美,使得复制的DNA会出错,“和声”中一旦出现“滥竽充数者”,将难以检测准确。

  PCR的不完美在于两个方面。一个是错误累积。PCR的复制是传递复制,就像综艺节目里的“传递模仿”,只要其中一环出错,会学得越来越走样,传递下去的错误序列也会“累积”。

  另一个方面是,PCR中必用的聚合酶会出错。就像人累了会疏忽大意一样,聚合酶如果不停装配,“疲了”也会不时出错。

  有什么办法能够摆脱PCR的这些短板?“如果只复制原版,那么错误累积的问题就会解决。”汪婧婧说。

  华大智造采用了滚环扩增技术。“单链成环是第一步。在连接酶的作用下,会让DNA片段呈环形。”汪婧婧说,其中的连接酶、试剂和反应条件都是多次试验的最优结果。

  万里挑一,合成新酶促成精妙滚环

  “滚环复制是指复制出千百条DNA,均以这个环形DNA为模板。”汪婧婧解释,每滚出一圈,下一圈会“踢走”上一圈。如此往复,就像用转笔刀削铅笔的动作,复制好的DNA会螺旋下来,最终得到经过复制“扩大”的DNA链。

  “基于物理原理,它在测序的小室里会自然地团成球状。”汪婧婧说,“我们称之为纳米球。”但如果“拎”起来,就会像一条百余层的旋转楼梯,每层旋转的DNA序列相同,完成了信号放大。

  “之所以能够完成这样精妙的合成动作,是因为选择了恰当的酶。”汪婧婧说,研究团队通过酶工程的手段按需制造出了保真性极高的聚合酶。

  酶的选用十分重要。每次的读长、生化的反应速度……单个小室里会发生什么,与酶的选用息息相关。汪婧婧介绍,团队通过熟悉酶与DNA的相互作用关系,通过设计酶的结构,包括蛋白组成、1、2、3级的折叠结构等来对酶的性能进行操作,并通过工程菌表达出来。

  不只如此,还要优化数以百万计的反应条件,寻找酶最活跃的环境,使生化反应时间可以缩短到1分钟以内。

  “我们的设备读长是慢慢提高的。”汪婧婧说,最开始一个小室里一次只能读50个碱基,直到现在能够读到最长的400个碱基,都是在摸索中不断变长的。

  “这是我们的自有秘方。”汪婧婧说,从最初收购CG公司获取核心专利技术,实现核心工具的自主可控,到真正拥有自己的核心专利,以及与之相匹配的试剂、材料、生化反应体系等一系列的系统技术,华大智造不断推出经受得住市场检验和比较的产品,追赶并进一步实现对竞争对手的超越。

  2018年10月,英国政府宣布将开展500万人基因组计划。牛津大学流行病学教授陈铮鸣介绍,英国方面对华大测序技术和其他企业提供的技术做了比较,为他们提供同样的序列进行测序,华大测序的测序结果表现优秀。他认为,英国政府欢迎竞争的存在,因为那样才能保证项目能以最低的价格获得最优的服务。

  创新继续,不让碱基受损

  在测序仪研发领域,业内认为新一代的纳米孔技术也很有潜力,它抛弃了荧光检测需要信号放大的弱点,转用直接识别物理电信号来判断DNA的“声音”,或许会带来新的迭代。“现在的问题仍旧是其准确率和效率。”陈铮鸣说,因为效率意味着成本,而成本决定能不能推广。

  在瞄准运用更新一代技术进行战略规划的同时,华大智造仍在继续创新,把现有技术用得更纯熟,满足不同的测序需求。

  “人们在碱基上加了荧光基团,可能会让碱基受到损伤,所以才不能提高读长。”汪婧婧表示,那么如果不让碱基受损伤,会不会进一步改良高通量测序技术呢?为此,华大智造发明了荧光与碱基结合的新方法——用抗体作为媒介。“抗体是一种蛋白,DNA会和蛋白特异性相连。”汪婧婧说,团队在抗体上连接荧光,再通过抗体与4种碱基的特异性结合,也实现了对4种碱基的识别。这一技术将进一步提高读长及测序的准确性。

  “测序技术始终有更高的目标,更快、更精准、更便宜。”汪婧婧说,无论哪种技术,钻得越精深,越能达成目标。每种技术路径都可能是对的,关键在于有没有工匠精神,完成对整个体系的精雕细刻。

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